甘露醇的冻干特性与挑战

甘露醇（Mannitol）作为一种糖醇，因其优异的机械支撑性和化学稳定性，成为冻干配方中常用的赋形剂。然而，其独特的结晶行为也带来显著挑战：

结晶动力学敏感：甘露醇的玻璃化转变温度（Tg'）为-31°C，若冻干过程中温度超过Tg'，会触发结晶并伴随体积膨胀（约9%），导致瓶体破裂风险。

残留水分不稳定：即使结晶为一水合物，也会增加非晶相中的水分含量，导致产品稳定性差异大。

冻干工艺窗口窄：未结晶的甘露醇在储存中可能因温度波动再次结晶，引发不可预测的稳定性问题。

二次结晶的热流事件

甘露醇冻干工艺的关键优化策略

·冷却至配方Tg'以下→加热至退火温度（通过DSC或AccuFlux确定结晶放热峰）→保持时间→冷却至结晶后Tg'以下→启动主干燥。

作用：

确保甘露醇完全结晶，避免干燥过程中二次结晶导致的体积膨胀和瓶体破裂。

提高批次间一致性，减少加速稳定性试验中的风险。

Tg'与退火温度：通过差示扫描量热法（DSC）或AccuFlux热流监测技术测定配方玻璃化转变温度和结晶峰，指导退火工艺设计。

冰晶结构优化：受控核化技术（如FreezeBooster）可减少冰晶尺寸差异，提升升华效率。

Millrock的AccuFlux热流测量技术通过实时监测关键参数，显著提升工艺可控性：

全阶段热流动态监测

冻结阶段：量化移除的热量、自由水百分比及冰晶生长速率。

干燥阶段：直接测定瓶体热导率（Kv）、干燥层阻力（Rp）及质量流，无需依赖假设模型。

关键工艺参数的精准获取

Kv值测定：通过热流数据直接计算，避免传统重力法的误差（实验显示与参考方法差异<8.5%）。

干燥终点判定：实时监测干燥百分比，优化次级干燥时间，降低残留水分。

与FreezeBooster协同优化

受控核化技术确保冰晶结构均一性，AccuFlux实时反馈热流数据，动态调整退火温度和干燥参数，形成闭环控制。

缩短干燥时间：在5%甘露醇配方中，AccuFlux结合MicroFD设备，将Kv测定误差控制在±2.3 W/m²K，实现干燥时间缩减20%。

提升批次一致性：通过退火温度精准控制（±1°C），瓶破裂率从15%降至<1%。

小规模工艺开发：仅需7个样品瓶即可完成参数优化，减少API消耗量。

AccuFlux技术通过实时热流监测与数据驱动决策，解决了甘露醇冻干中的三大核心问题：

风险控制：避免结晶失控导致的瓶体破裂和稳定性问题。

效率提升：缩短工艺开发周期，降低生产成本。

合规性保障：符合QbD理念，支持设计空间（Design Space）构建。

Millrock的全链路解决方案（AccuFlux + FreezeBooster + MicroFD）为冻干工艺提供了从实验室到生产的无缝转移能力，尤其适用于生物制药等高附加值领域。